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Intoxicación con formulaciones comerciales liquidas de paracetamol en niños

7 febrero, 2004

Prada, D. B (1); Piola, J.C.(2); Ezpeleta, D.(3); Evangelista, M.(4). Investigación en Salud (Publicación Científica de la Secretaría de Salud Pública Municipal de Rosario). Vol 5, Nº 1 y 2. Enero-diciembre 2002. 117-21.

Intoxication with Paracetamol liquid commercial presentation in children

1 Médica Toxicóloga. Subjefa de SERTOX.
2 Jefe de SERTOX. Prof.Adj. Farmacología. Fac. Ciencias Médicas. UNR
3 Director de TIASA (Tóxicología Integral Argentina). Docente Medicina Legal. Fac. Ciencias Médicas. UNR
4 Médica Tóxicologa. Integrante del SERTOX. Docente Farmacología. Fac. Ciencias Médicas. UNR

Introducción

El paracetamol es un efectivo analgésico-antipirético, bien tolerado en adultos y en niños en dosis terapéuticas(1). Es una de las medicaciones más comúnmente empleadas y si bien es generalmente considerada una medicación segura las intoxicaciones con paracetamol pueden resultar en una significativa morbi-mortalidad que incluye necrosis hepática fulminante, con eventual transplante hepático y falla renal aguda(2).
En años recientes ha crecido en forma alarmante el número de intoxicaciones con este fármaco en algunos países y es la sustancia más comúnmente usada para suicidios en Estados Unidos de América y en el Reino Unido(3).
El paracetamol (N-acetil-p-aminofenol) es el metabolito activo de la fenacetina, un analgésico derivado de la anilina. Se considera relativamente seguro pero por sobredosis presenta toxicidad que se manifiesta primariamente a nivel hepático. Luego de la ingestión de grandes dosis de paracetamol hay gran producción de N-acetil-p- benzoquinoimida que bastan para agotar las reservas de glutatión intracelular. En ocasiones por esta misma depleción se produce daño renal. La N-acetil cisteína y la metionina aumentan las reservas de glutatión en hígado y en riñón(4) (5).
El nomograma relacionando concentración plasmática de paracetamol con el tiempo transcurrido desde la ingestión se utiliza para generar la "línea probable de hepatotoxicidad" y predecir en que casos la sobredosis con paracetamol puede resultar en daño hepático y cuando debe ser tratada con NAC. Se sabe que si se comienza con NAC antes de las 10 horas, se puede prevenir el daño hepático en la mayoría de los casos(6).
El tratamiento con NAC está indicado cuando:
1) Los niveles plasmáticos de paracetamol entre las 4 y 12 horas posteriores a la ingestión se ubican por encima de la "línea de tratamiento" indicado en el nomograma.
2) La cantidad de acetaminofen ingerido como dosis simple supera los 100 mg/kg y las concentraciones plasmáticas no están disponibles.
3) Si la falla hepática aguda se desarrolló o comienza a hacerlo. La administración de NAC está justificada en presencia de hepatotoxicidad por acetaminofen, no importando el tiempo transcurrido o el intervalo desde la última dosis(7).
Existen referencias donde se estima como dosis menor capaz de producir daño hepático y por ende el uso de la NAC a 150 mg/kg en niños(8) (9) y otros autores amplían ese límite a 200 mg/kg3 (10)
Otros factores de riesgo que influyen en la probabilidad de hepatotoxicidad del paracetamol son la ingestión crónica de alcohol, algunos desórdenes alimentarios y el tratamiento con drogas que inducen el sistema enzimático Citocromo P450 2E. Cuando están presentes estos factores el riesgo de hepatotoxicidad se deberá basar en la línea de posibilidad y no tanto en la línea de probabilidad(11).
La toxicidad del paracetamol en neonatos no es clara, pero parece ser baja debido al lento metabolismo oxidativo y a la rápida síntesis de glutatión(12). En neonatos y en chicos menores de 6 años de edad la eliminación ocurre mucho más por un alto nivel de conjugación con sulfatos que por glucuronidación, que es un mecanismo de hepatoprotección. El sistema de Citocromo P 450 es menos activo en chicos hasta la edad de 6 años y éstos tendrían la habilidad de regenerar glutatión a una velocidad más alta que en adultos, siendo éste también un mecanismo hepatoprotector(13).
Durante los últimos años ha habido un incremento en el número de reportes de falla hepática asociada con el uso prolongado de paracetamol con fines terapéuticos. Se ha sugerido analizar las enzimas hepáticas en chicos que reciben paracetamol con dosis mayores a 75 mg /kg/día por más de 24 hs por procesos febriles y tratar con NAC cuando los niveles son elevados(14).

El problema a nivel local

La ciudad de Rosario cuenta con un Servicio de Toxicología (SERTOX) que provee información, asesoramiento y atención sobre la problemática de las intoxicaciones en forma permanente, durante las 24 horas todos los días del año. Aunque situado en un hospital pediátrico privado, brinda también atención toxicológica a la población demandante de los hospitales municipales de la ciudad.
Entre enero de 1990 y diciembre de 2000, sobre 630 consultas, telefónicas y personales, atendidas en el Sertox, por intoxicaciones agudas con agentes antiinflamatorios no esteroides (DAINE), 61 (9,7%) involucraron al paracetamol (cuadro 1). A partir de 1998 registramos once intoxicaciones con paracetamol que fueron atendidas en forma personal, a diferencia de los registros anteriores que eran sólo telefónicos. Esta modalidad de atención es probable que sea consecuencia de la mayor gravedad potencial de estos cuadros.
A fin de dar cuenta de estos primeros casos se analizaron edad y sexo de los afectados, hora de ocurrencia, latencia (tiempo transcurrido desde el momento de la intoxicación hasta el momento de la consulta), presentación del producto, cantidad, vía de intoxicación y síntomas predominantes en el cuadro clínico. Esta información se registra de rutina en las fichas individuales de consulta y forma parte de la base general de datos del servicio.

Cuadro 1: Tipo de DAINE en 630 consultas, telefónicas y personales, atendidas en el Sertox entre enero de 1990/diciembre 2000

Tipo de DAINE Nº de Consultas Porcentaje
Aspirina y otros salicilatos 326 51.7
Dipirona y otros pirazolónicos 85 13.5
Paracetamol 61 9.7
Ibuprofeno 55 8.7
Clonixilato y otros, más de uno, NI 103 16.4
Total 630 100
Los resultados obtenidos indicaron que con excepción de un caso entre 12 y 14 años, todos los pacientes tuvieron como máximo 7 años de edad, 6 de ellos fueron varones y 5 niñas.
Más de la mitad de las intoxicaciones ocurrieron entre las 18 y las 24 horas y 8 pacientes fueron llevados a la consulta antes de 4 horas de producida la ingestión.
Ocho formulaciones del paracetamol fueron líquidas y en todas las oportunidades la vía utilizada fue la oral. La cantidad ingerida fue abundante en 4 ocasiones, regular y escasa en 3 pacientes cada una . En un caso no pudo determinarse la cantidad.
No se registraron casos letales y la motivación de la ingesta fue confirmada como accidental en 10 pacientes; ninguno de ellos presentó síntomas. El caso restante cursó una sintomatología leve, náuseas, vómitos y dolor abdominal.
Sólo 3 pacientes requirieron por primera vez tratamiento con N-Acetilcisteína (NAC).

Conclusiones y recomendaciones

Las primeras intoxicaciones con paracetamol que requieren empleo de NAC en el Sertox nos hacen reflexionar sobre cual podría ser la causa de la aparición de estos casos a partir de 1998. Consideramos que la causa, en parte, puede ser debida a que la cantidad de paracetamol de algunas formulaciones comerciales líquidas (frasco gotero de 20 ml, con 2 gr. de paracetamol) determina que, la ingestión accidental de un frasco gotero o parte del mismo en niños pequeños, represente dosis que superan los 100 mg/Kg de peso, lo que determina, eventualmente la necesidad del empleo de NAC. Otra causa probable es el uso masivo del paracetamol, incrementado, según nuestra opinión, a partir del temor al síndrome de Reyé asociado al uso de aspirina en pacientes pediátricos.
Las presentaciones líquidas de paracetamol en Argentina, contienen altas concentraciones de dicha sustancia, lo que implica un riesgo elevado de toxicidad en los accidentes pediátricos.
Las intoxicaciones accidentales en niños resultan de la asociación de 3 factores: la inexperiencia del niño, un agente peligroso y un medio poco seguro. La prevención de estos accidentes es la base para disminuir su incidencia. La prevención mediante los envases resistentes para chicos (Child-resistant containers CRCs) es el punto principal para las investigaciones y las legislaciones de países de Europa. Estos envases deben emplearse para sustancias que involucren en sobredosis alto riesgo para la salud, como es el paracetamol(16).
El envasado de fármacos está sujeto a estudios en varios países de Europa. Se vio que la cantidad de comprimidos usados para tentativas de suicidios cuando están contenidos en los envases llamados "blisters" son menores que cuando están contenidos en botellas con tapa a rosca. En Australia el cambio de envase de carbamacepina de botellas a tabletas marcó una disminución en el reporte del número de tabletas ingeridas en pacientes que hacen una tentativa de suicidio con esa sustancia. La reducción del número de tabletas disponibles en preparaciones individuales puede reducir intoxicaciones graves. En Francia, pero no en el Reino Unido, se ha legalizado que la cantidad de cada envase de paracetamol no debe exceder los 8 gramos. Esta es una razón por la cual el daño hepático severo y muertes por intoxicaciones por paracetamol son menos comunes en Francia que en el Reino Unido(17).
En múltiples estudios se observó una importante reducción del número de intoxicaciones accidentales por paracetamol cuando los sistemas de vigilancia ponían en práctica envases de seguridad para chicos(18) (19).
En nuestro medio las dosis existentes en los frascos goteros de paracetamol son superiores a las dosis terapéuticas diarias para la población pediátrica, a lo que se agrega la falta de envases de seguridad, lo que nos diferencia de otros lugares del mundo.
Considerando que una de las funciones del SERTOX, mas allá del cumplimiento de sus objetivos asistenciales específicos, es la de proveer información sobre las modalidades regionales de las intoxicaciones para adecuar los servicios a la demanda y para establecer planes o programas de prevención de las intoxicaciones(20), esta experiencia preliminar en el tema pone en evidencia la necesidad de advertir sobre la conveniencia del uso de envases de seguridad como también reducir las dosis que contienen las diferentes presentaciones de paracetamol en nuestro mercado. En este sentido, hemos enviado a la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT) nuestras recomendaciones al respecto.
Consideramos útil, por otra parte, sugerir a las autoridades sanitarias locales el establecimiento de campañas de difusión a la población sobre el riesgo potencial de los medicamentos en gotas en general (fundamentalmente antieméticos, gotas nasales y analgésicos como el paracetamol), como responsables frecuentes de errores de medicación y/o intoxicaciones accidentales. Del mismo modo, resultaría adecuado lograr interesar en esta problemática a los pediatras de la región para que cuando indiquen el paracetamol en gotas adviertan del riesgo importante que puede generar la ingestión de sobredosis del mismo.

Referencias bibliográficas

1) Paracetamol (acetaminophen) poisoning. BMJ 1998;317:1609-1610 (12 December)
2) Mohler CR, Nordt SP, Williams SR, Manoguerra AS, Clark RF. Prospective evaluation of mild to moderate pediatric acetaminophen exposures.
Ann Emerg Med. 2000 Mar;35(3):239-44.
3) Kozer E, Koren G. Managment of paracetamol overdose: current controversies. Drug Saf 2001; 24(7):503-12
4) Analgésicos-antipiréticos y antiinflamatorios, y fármacos antigotosos. Goodman & Gilman. Las Bases Farmacológicas de la terapéutica. 9ªEdición .1996:661-705
5) Janes JM, Routledge PA. Recent developments in the management of paracetamol (acetaminophen) poisoning. Drug Safety 1992;7:170-177
6) Smilkstein MJ, Knapp GL, Kulig KW, Rumack BH. Efficacy of oral N-acetylcysteine in treatment of acetaminophen overdose: Analisys of the National Multicenter study (1976-1985). N Engl J Med 1988;319:1557-1562
7) Vale JA, Proudfoot AT. Paracetamol (acetaminophen) poisoning. Lancet 1995;346:547-552
8) Anker AL, Smilkstein MJ: Acetaminophen : Concepts and controversies, Emerg Med Clin North Am 1994; 12:225-349
9) Linden CH, Rumack BH: Acetaminophen overdose. Emerg Med Clin North Am 1984;2:103-119
10) Idem 2
11) Idem 3
12) Isbister GK, Bucens IK, Whyte IM. Paracetamol overdose in a preterm neonate.Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2001 Jul ; 85 (1): F70-2
13) Miller RP, Roberts RJ, Fischer LJ: Acetaminophen elimination kinetics in neonates, children , and adults. Clin Pharmacol Ther 1976; 19:284-294
14) Idem 3
15) Done AK: Envenenamientos por productos hogareños corrientes. Cínicas Pediátricas de Norteamérica. Agosto 1970;569
16) Idem 13
17) Woolfson HH. The prevention of poisoning in childhood. J Clin Hosp Pharm 1981 Jun;6 (2):93-9
18) Chang TY. Improvements in the packaging of drugs and chemicals may reduce the likelihood of severe intentional poisonings in adults. Hum Exp Toxicol 2000 Jul:19 (7):387-91
19) Rodgers GB. The safety effects of child-resistant packaging for oral prescription drugs. Two decades of experience. JAMA 1996 Jun 5;275 (21):1661-5
20) Temple AR, Done AK.1972. Organization of emergency treatment facilities for the management of acute poisoning. Emergency Room Care, ed. W.W. Oaks,S.Spitzer,105-17. New York. Grune&Stratton.300pp