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Investigación / Apuntes y Monografías - Sertox / Tóxicos e intoxicaciones


Intoxicación con fosfuros/fosfina

Piola JC, Prada DB, Evangelista M


Respecto al uso en la región de Rosario | Epidemiología | Experiencia del Sertox en Rosario | Mecanismos de toxicidad | Toxicocinética | Características clínicas | Manejo de la intoxicación | Protección del personal de salud que atiende intoxicados con fosfina | Resumen | Propuesta final | Bibliografía | Aclaración metodológica y agradecimientos |



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Fosfina (Foto: Sertox )

Introducción y usos
Durante muchos años, los fosfuros de aluminio y  de zinc han sido usados como  insecticidas y rodenticidas altamente efectivos con las principales  ventajas de ser baratos y no dejar residuos tóxicos.
Se formulan como discos comprimidos, tabletas o pastillas que  comúnmente pesan 3 gramos y contienen cantidades variables de un solo  fosfuro en combinación con otras sustancias, como  carbonato de amonio. La pureza depende de  las técnicas de fabricación de la sal utilizada siendo del orden de 87% para el fosfuro de aluminio y  del 80-95% para el fosfuro de zinc. Los fosfuros se utilizan ampliamente para  proteger el grano  almacenado en silos, almacenes, bodegas de los barcos y en vagones  para su transporte por ferrocarril. El fosfuro entonces interactúa con la humedad del aire que hay entre los granos para  liberar
fosfina (fosfuro de hidrógeno, trihidruro de fósforo, PH3), que es el plaguicida activo.  La intoxicación aguda  con estos compuestos se puede  presentar de  dos
formas: 1) La ingestión directa de las sales,  en el caso de intoxicaciones no intencionales en niños o autointoxicaciones intencionales en adolescentes y adultos,  o 2) Indirecta por inhalación  de la fosfina generada durante su uso, en intoxicaciones ocupacionales y/o ambientales.
La fosfina pura es incolora e inodora hasta concentraciones tóxicas  (200 ppm), una postura aceptada por el Organismo Internacional  del  Programa de Seguridad Química (en inglés  Internacional Programme on Chemical Safety) (1-4), aunque  Merck afirma que tiene un olor como de  descomposición de pescado (5). Si el  primer punto de vista es aceptado el olor que emana de los pacientes intoxicados con fosfina se debe probablemente a los contaminantes de las formulaciones de plaguicidas y no a la fosfina en si misma. Se ha
sugerido que estos contaminantes pueden ser alquilfosfinas volátiles (6). Para la  fosfina liberada de una formulación plaguicida de fosfuro de aluminio, el umbral de olor es
0.01-0.02 ppm, diez veces más bajo que el obtenido con la  sal exclusivamente técnica (6).
La utilidad de los fosfuros como plaguicidas se ve actualmente amenazada por el desarrollo de resistencia de las plagas blanco.

Respecto al uso en la región de Rosario

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Porotos de soja (Foto: Sertox )


Se presenta en tabletas y comprimidos de 0.6, 1, 2, y 3 gramos;  en presentaciones de sobres de 3 tabletas, en tubo conteniendo 8 o 30 tabletas y frascos conteniendo hasta 500 tabletas. Las tabletas de 3 gramos tienen un diámetro de aproximadamente 16 mm y superficie esférica. Los comprimidos de 0.6 gramos tienen un diámetro aproximado de 9 mm y superficie esférica. Las tabletas planas pesan 3 gramos, con un diámetro aproximado de 20 mm y superficie plana. El fosfuro de aluminio también puede encontrarse en forma de pasta.
DL50: Su DL50 para el hombre es de 20 mg/kg. Y su CMT es de 0,1 Centímetro cúbico/m3 (Concentración máxima tolerable para 8 horas de trabajo).
Nombres comerciales: GASTOXIN, PHOSTEK, GASTION, TEKPHOS, PHOSFINO, FUMIGAS, ACOSTOXIN, PHOSTOXIN, CELFOS, DETIA GAS, DELICIA.

No resulta estrictamente correcto emplear el término fumigar al hablar de fosfina ya que como se mencionara antes, se agregan  comprimidos de fosfuro de aluminio a los granos a tratar e interactúan con la humedad del aire que hay entre los granos para  liberar  fosfina (fosfuro de hidrógeno)  que es el plaguicida activo,  lo que comúnmente se conoce en nuestra región como "pastillar" la carga.. En nuestro medio en forma común o coloquial se llama “potosín” al fosfuro de aluminio, probablemente derivado de uno de los nombres comerciales registrados más populares (Phostoxin).  Luego de la utilización de fosfuro de aluminio hay que dejar que la fosfina  actúe sobre las plagas y luego desaparezca de los granos tratados antes  que el personal relacionado pueda entrar en contacto nuevamente con el material tratado.  El tiempo de aireado depende de varios factores pero habitualmente nunca se recomienda sea menor a 48 horas. Recientemente (junio/julio 2010)  se han  difundido por los medios de comunicación regionales (Ver) casos de muerte atribuida a fosfina en camioneros transportadores de cereales en la región, uso que está prohibido. La utilización de fosfuros está prohibida además  por el Ministerio de Salud de la Nación, para cualquier fin que invoque razones sanitarias (Resolución 774/04, refrendada por la Resolución 456/09).



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Epidemiología

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Camiones con cereales (Foto: Sertox )


En una serie reciente de 188  intoxicaciones con fosfina en Alemania, que tuvo lugar entre 1983 y 2003, el 28% fue intencional y principalmente por ingestión (presumiblemente de  fosfuros de metal,  aunque no está precisado), mientras que la mayoría de las exposiciones no intencionales (65%) fueron por inhalación (7). Un patrón similar  también se ha informado desde el Reino Unido, donde  la mayoría de las 93 exposiciones de fosfuro de aluminio en un  período de 6,5 años (1997-2003) fueron no intencionales e involucraron inhalación de fosfina liberada de fosfuros  en ambientes agrícolas (8).
La ingestión de fosfuros  es un problema particular en la India rural,  el origen de la mayoría de los datos sobre este tema (9-13). La sal de aluminio es la más comúnmente involucrada. De hecho, en un estudio prospectivo  de 559 intoxicaciones agudas ingresadas durante más de 14  meses a un solo hospital en Harayana-Rohtak, India,  en no
menos de 379 (68%) participó el fosfuro de aluminio (14). Del mismo modo, los informes del Centro Nacional de Intoxicaciones en Delhi   indican que el fosfuro de aluminio es el plaguicida más  comúnmente ingerido por los niños (15). Este es también un problema severo en países de Centroamérica, como Nicaragua,  lo que determinó que sus autoridades prohibieran los fosfuros para evitar las autointoxicaciones intencionales (Ver).  Número mucho más pequeño, o sólo casos esporádicos de intoxicación con fosfuros se han registrado en todo el mundo, incluyendo  Australia (16), Dinamarca (17), Francia (18), Alemania (19), Grecia (20), Irán (21), Jordania (22), Marruecos (23), Nepal (24), Sri Lanka (25), Turquía (26), el Reino Unido (8).
Las exposiciones ocupacionales a la fosfina por inhalación son poco comunes y  raramente severas  (29,30), pero pueden llegar a ser un particular riesgo para los que están cerca de granos  que han tenido un fosfuro  metálico en  lugares como las bodegas de buques (31-36), los vagones de ferrocarril (34-36), elevadores de granos (22), almacenes de grano (37,38), y tiendas, e incluso en los hogares (22).
Como se mencionara antes un riesgo particular en la zona de Rosario es el mal uso de fosfuros en transporte de granos en camiones. Se pueden alcanzar concentraciones potencialmente letales del gas en las cabinas de los mismos o en los espacios con poca o sin ventilación, en contenedores de almacenamiento  y entornos domésticos (39). La fosfina es un gas altamente tóxico, sobre todo para los órganos con elevada demanda de oxígeno.  El gas se disipa rápidamente en un entorno al aire libre, pero es un problema grave principalmente en espacios reducidos, como puede ser la cabina de un camión cerrada por las bajas temperaturas en épocas invernales. Los trabajadores expuestos de forma intermitente a concentraciones de hasta 35 ppm, pero que en promedio están por debajo de 10 ppm, suelen presentar náuseas, vómitos, diarrea, opresión torácica y tos, dolor de cabeza y mareos, sin evidencia de efectos acumulativos. La exposición a 50 ppm se considera un peligro inmediato para la vida (NIOSH, 1996).
La fosfina puede ser liberada  también durante la fabricación ilícita de metanfetamina (40,41), habiendo tenido lugar muertes por esta causa (41). Tener en cuenta que el gas fosfina puede viajar una cierta distancia porque es más pesado que el aire (densidad de vapor de 1.2:1). 



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Experiencia del Sertox en Rosario

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Silos en Rosario (Foto: Sertox )


De 31 consultas registradas entre el año 2000 y 2009, 18 ocurrieron durante el  primer trimestre del año, 7 en el 2007, 9 en el 2009  y el resto repartidas en todos los años.
De ellas 20  son ocupacionales, 17 cuadros leves y tres moderados; 16 registradas en miércoles o jueves; 19 hombres, 16 entre 20 y 49 años.
De las seis intoxicaciones por  autointoxicación intencional o tentativa de suicidio, 4 se registraron  viernes, sábado o domingo;  2 con cuadro moderados, tres leves y 1 letal; 3 hombres y 3 mujeres, entre 10 y 49 años.
Finalmente hubo 5 intoxicaciones no intencionales hogareñas que evolucionan sin síntomas (en menores de 10 años, 3 masculinos y dos femeninos).
No tenemos registros de casos graves. Recordar los datos periodísticos recientes en la región respecto a muertes ocurridas en camioneros de cereales recién tratados con fosfina en forma ilegal.



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Mecanismos de toxicidad

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Fragmentos de la realidad (Foto: Sertox )


Es generalmente aceptado que la toxicidad de los fosfuros metálicos  se debe a la fosfina liberada. Cuando se ingieren los fosfuros, en contacto con los fluidos intestinales, el gas se absorbe a través de  la mucosa digestiva y se distribuye a los tejidos. Resulta  pertinente considerar cual o cuáles  mecanismos podrían ser los más relevantes:
•    Hay pruebas in vitro de que la fosfina inhibe la citocromo C oxidasa (Complejo IV) (42,43). Sin embargo es poco probable que  esta interacción sea la causa principal de la toxicidad  de la  fosfina ya que esta inhibición es mucho  menos acentuada  in vivo que in vitro (44). La fosfina sólo inhibe parcialmente  la actividad de la citocromo C oxidasa en los insectos (45), las ratas  (43), y los seres humanos (46). Por lo tanto, resulta diferente la acción de la fosfina que la de otros  inhibidores potentes in vivo de la citocromo c oxidasa como el cianuro (47). En los seres humanos, las características de la intoxicación con fosfuros metálicos y  fosfina  no están en consonancia con los cuadros de intoxicación con cianuro y ácido sulfhídrico.  
•    Estudios recientes realizados en nematodos han demostrado que la fosfina  perturba la morfología mitocondrial, inhibe la respiración oxidativa en un 70%, y provoca una disminución severa del potencial de membrana de la mitocondria en el plazo de 5 horas posterior a la  exposición (48).
•    La fosfina y el peróxido de hidrógeno pueden interactuar para formar el  radical
hidroxilo altamente reactivo. Esto es consistente con una  aumento observado en el daño asociado a los radicales hidroxilos,  tales como la peroxidación lipídica in vitro (49,50) e in vivo en  líneas de células de mamífero (50-52).
•    Dado que la  fosfina también inhibe la catalasa y peroxidasa  (53,54), al menos en los insectos, la compactación de los radicales de peróxido  se reduce y los daños resultantes de la peroxidación  de lípidos en las células. Datos de los seres humanos envenenados con fosfuro de aluminio parecen apoyar este mecanismo (55, 57), al igual que  los estudios en ratas (51).
•    La fosfina liberada por hidrólisis de fosfuros de  metales contiene contaminantes, aunque la naturaleza y la toxicidad de  estos  no está clara.
•    También hay pruebas de que los fosfuros son corrosivos.  La hematemesis ha complicado la ingestión de fósfuros (58) y en ocasiones ha sido masiva (10). Se ha encontrado gastroduodenitis  (59) y estenosis esofágica (60-65)  en la endoscopia realizada a afectados  como a las 2 semanas después de la ingestión. Del mismo modo,  se han  encontrado  diagnósticos definitivos de esofagitis y gastritis  en la autopsia  (19), mientras que otros han comentado  el hallazgo  frecuente de la congestión profunda de los revestimientos del esófago, el estómago y el duodeno (11). No está claro si las sales o el gas generado por ellos son los responsables de las características corrosivas. En equilibrio, la acción corrosiva de los fosfuros no es un componente importante de su toxicidad.
•    La fracción de metal de la molécula también podría contribuir a la toxicidad de manera indirecta  en el caso de las ingestiones. Las concentraciones de metales en los tejidos de los que mueren por ingestión de fosfuros  se han  medido con relativa poca frecuencia, pero cuando se han medido se han encontrado concentraciones muy altas. Por ejemplo, en  uno de los casos la concentración de aluminio en la sangre fue  1.537 mg / L con 36, 4,6 y 75 mg / g en el cerebro, el corazón y  hígado, respectivamente (20). Se  ha encontrado un elevado nivel, aunque más bajo de aluminio (713 mg / L) (66) en un caso letal y de zinc en una concentración de 1.160 mg / L  en otro caso letal (67).
•    No hay pruebas claras de que el aluminio, así como la fosfina (68), pueden inhibir la acetilcolinesterasa  (69-71).



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Toxicocinética


Hay muy pocos datos sobre la toxicocinética del fosfuro de  aluminio,  fosfuro de zinc, y la fosfina. El breve intervalo  entre la ingestión de fosfuros metálicos y la aparición de
toxicidad sistémica indica que la fosfina se debe  absorber  rápida y fácilmente. También hay evidencia  de que los fosfuros pueden ser absorbidos en forma de partículas microscópicas  de sal no hidrolizados (72).
La fosfina se detectó en la sangre de víctimas mortales, aunque a veces no ha podido  cuantificarse (22).  Chugh y col. (73) afirman que los pacientes en choque  intoxicados con pastillas de fosfuro de aluminio frescas,  presentan mayores concentraciones de fosfina en sangre, en comparación con aquellos que habían ingerido los comprimidos más viejos o sólo el polvo de los comprimidos.  Uno de los pacientes atendidos en Sertox que ingirió una pastilla “usada”, evolucionó sin síntomas. También se ha demostrado una mayor concentración en los pacientes que murieron de choque que en los sobrevivientes.
No existen datos sobre la distribución de fosfina a tejidos, pero sería esperable que una molécula tan pequeña podría  llegar a todos los órganos con facilidad.
Del mismo modo, el destino de la fosfina en el cuerpo es poco claro. Se  sabe que interactúan irreversiblemente in vitro con la hemoglobina libre y la hemoglobina en los eritrocitos intactos (tanto en rata como en  humanos) para producir  un derivado de la metahemoglobina (71,74). También se forman cuerpos de Heinz (agregados desnaturalizados hemoglobina) in vitro en concentraciones de 1,25 ppm (74). Estas reacciones requieren oxígeno y se ha sugerido que la fosfina se debe degradar antes de que ocurran. Aproximadamente un 16% de la fosfina que interactúa con la hemoglobina en ratas se pudo recuperar como fosfito y fosfato, pero el resto no pudo recuperarse (71).
Raros casos de intoxicación con  fosfuros complicados con  hemólisis  intravascular  y metahemoglobinemia  apoyan la participación de los eritrocitos en la biotransformación de fosfina en vivo en seres humanos. En algunos pacientes,  la fosfina puede ser eliminada  en aire espirado siempre que exista un gradiente de concentración adecuada entre el plasma y los espacios alveolares. Fosfatos y fosfitos se excretan en la orina. El principal producto de degradación en la orina de las ratas y conejillos de indias es hipofosfito (75).



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Características clínicas


Cualquiera que sea la causa principal de la toxicidad, entre la serie de acontecimientos que los fosfuros inician rápidamente, la más importante de ellas es la insuficiencia circulatoria generando congestión y edema de la mayoría de órganos (76, 77) incluyendo, de manera crítica, los pulmones. Otras características incluyen la coagulación intravascular diseminada y la insuficiencia renal.
La intoxicación grave, por lo tanto, tiene el potencial para inducir  fallo multiorgánico y si bien  algunas veces se puede observar, sería  probablemente mucho más frecuente si las víctimas no murieron tan  rápidamente  después de la ingestión.
Las muertes por ingestión de fosfuros  han oscilado entre  40-77% (10, 78-82) y, en una serie se registró que el  55% ocurrió en  las 12 horas posteriores a la ingestión y el 91% dentro de las 24 horas (83).
Los primeros síntomas  incluyen náuseas, vómitos, dolor retroesternal, dolor   epigástrico y disnea. La diarrea es menos común. Por lo general, los pacientes están inquietos y agitados mientras permanecen concientes.  A menudo hay  olor a ajo (84, 85) en la respiración. Entre los primeros signos de toxicidad son particularmente  importantes un cuadro de choque e insuficiencia circulatoria periférica.
Toxicidad cardiaca: la insuficiencia circulatoria es una causa común y frecuente de muerte
después de la ingestión de fosfuros metálicos  (19). La hipotensión, a menudo
profunda (26, 58), se desarrolla  rápidamente y pueden persistir por  la absorción continua de fosfina (86). En  autopsias de pacientes fallecidos por intoxicación con fosfina  suelen mostrarse como  resultados recurrentes  la congestión del corazón, la separación de las fibras del miocardio por el edema y la fragmentación de las fibras, vacuolización no específica de los miocitos, necrosis focal y de neutrófilos y  la infiltración de eosinófilos (81, 87,88). Sin embargo, no sucede siempre así, ya que la  histología del miocardio  fue normal en tres pacientes que murieron dentro de las 12 horas  del consumo de fosfuro (87).
En vida, estos cambios patológicos se manifiestan como deterioro de la contractilidad del miocardio que es reversible si el paciente sobrevive.  Gupta  y col (89) encontraron mediante  ecocardiografía,  un aumentó significativo del tamaño ventricular en el primer
día de hospitalización en comparación con los pacientes que sobrevivieron hasta el
el quinto día. Del mismo modo, Bhasin y col.(90) estudiaron 30 pacientes con
una media de edad de 23 años con la misma técnica. En este caso estaban presente hipocinesia  del ventrículo izquierdo y del tabique, en el 80% de los casos y acinesia
en el 3% y la fracción de eyección se redujo a una media de  36 ± 9%. Kalra y col
(91) hicieron mediciones hemodinámicas en 25 pacientes intoxicados  con fosfuro de aluminio y consideraron que se presentaba un perfil diferenciado caracterizado por hipotensión severa,  disminución del gasto cardíaco, aumento de la presión venosa sistémica, con presión  arterial pulmonar normal  y la insuficiencia de presión de enclavamiento sistémica. La  necrosis miocárdica por vasoconstricción. podría ser responsable del aumento de la actividad CK-MB en todos los pacientes analizados en  otro estudio. La elevación fue mayor en las primeras muestras  y volvió a la normalidad en el cuarto día  (87).  Alteraciones del ECG estuvieron presentes en el 38% de 418 pacientes con ingestión de fosfuro de aluminio (10) y más comúnmente cambios del  ST  y la onda T que también han sido reportados por otros   (92,93). Su presencia en una población predominantemente  de menores de 50 años (10) sugiere que pueden ser  debidos a la fosfina. No hubo relación entre los cambios en el  ECG   y la histología cardiaca en una gran serie (79). Tanto la taquicardia y la bradicardia también son comunes (87, 94). Se ha registrado prácticamente cualquier otro tipo de arritmia y la presencia de conducción anómala asociados con la ingestión de fosfuros es muy común.  En una serie, todos los  30 pacientes tuvieron actividad ectópica ventricular y auricular y  casi la mitad llegó a la taquicardia ventricular sostenida  y la taquicardia ventricular (80).
Existen pruebas claras de que la fosfina inhalada es cardiotóxica también.
Toxicidad respiratoria : Se ha detectado taquipnea, disnea, rales crepitantes y roncus  en la exploración  de 192  (46%) de los 418 casos de intoxicación por fosfuro de aluminio (10) (52). El edema pulmonar es común, pero no siempre resulta claro si en  su etiología es o no cardiogénico. Existe una tendencia a desarrollarse entre  4 y 48 horas después de la ingestión y el hallazgo de una PO2 reducida sin un aumento de la presión pulmonar  de enclavamiento de la arteria,  sugiere un mecanismo  no cardiogénico (95). Otros han diagnosticado síndrome de distrés respiratorio del adulto  (83,87,89,96) y edema pulmonar no especifico (11,12). El líquido del edema puede ser rico en  proteínas  y hemorrágico (11).
Toxicidad gastrointestinal: ocurrió hematemesis  en un caso (82) y en otros cuatro fue descrita como masiva (10). La causa podría ser la presencia de lesiones corrosivas del esófago y el estómago.  Chhina y col. (97) observaron la endoscopía de  cuatro pacientes con vómitos  y dolor epigástrico tras la ingestión de fosfuro de aluminio. Todos tenían graves erosiones gástricas y duodenales. Al repetir el examen de los dos sobrevivientes después de 2 semanas resultó normal. Varios pacientes han pasado a desarrollar estenosis esofágicas (60,61-65,98), dos de los cuales (98) se asociaron con fístulas traqueo-esofágica. En estos últimos casos la tos después de tragar (signo de Ono) debe alertar al médico para el diagnóstico (98). La disfagia puede ser evidente tan pronto como a 3 o 4 días después de la ingestión de fosfuro de aluminio (98) pero es más frecuente alrededor de 2 semanas después.
Toxicidad hepática: Elevaciones transitorias de las actividades de la alanina aminotransferasa y aspartato  aminotransferasa no son poco frecuentes después de la ingestión de  fosfuros metálicos (39), pero la ictericia hepática secundaria a
daños (12) es mucho menos común. Estuvo presente en 12 de 92 casos  (83) y se decía que era común en otra serie  de 15 pacientes (99) pero los datos de confirmación de laboratorio no fueron  proporcionados. Edema portal, congestión del tracto portal y las venas centrales, y vacuolización de hepatocitos son los hallazgos más frecuentes en la autopsia (100).
Toxicidad hematológica; Aunque la  fosfina puede originar cuerpos de Heinz  y
la oxidación de la hemoglobina in vitro, la hemólisis intravascular  y la metahemoglobinemia son complicaciones inusuales de la intoxicación por fosfuro en  los seres humanos. Nueve personas con hemólisis intravascular  tras la ingestión de fosfuro de aluminio  han sido identificados en la literatura. Tres de ellos fueron por deficiencia de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa  (101), incluyendo una joven que había desarrollado previamente hemólisis cuando recibió  primaquina (85). Los otros dos no tenían antecedentes que sugirieran  este posible  trastorno predisponente  y en el  otro el tema no fue abordado (10). La hemólisi intravascular   se asoció con insuficiencia renal y grave acidosis metabólica a los que pueden haber contribuido en parte 3 días de vómitos y diarrea  (39). Además de la hemólisis, se encontró en un hombre una  metahemoglobinemia del 17% 32 horas después de la ingestión   mientras que otro desarrolló cuerpos de Heinz (101), un indicador más de daño a la hemoglobina. La coagulación intravascular diseminada estuvo presente en seis  de 418 pacientes intoxicados con fosfuro de aluminio (10).
Anomalías de electrolítos y metabólicas: La hipopotasemia es común poco después de la ingestión de fosfuros metálicos  y es probablemente secundaria a la existencia de vómitos.  La acidosis metabólica, o acidosis mixta metabólica y alcalosis respiratoria e insuficiencia renal aguda también son frecuentes. Se ha registrado hipoglucemia (93) y puede ser persistente y severa (22). Se cree que es el resultado de la gluconeogénesis alterada y  glucogenólisis (22), posiblemente secundaria a  daños en la  glándula adrenal  y bajas concentraciones circulantes de cortisol  (93).  La hiperglucemia (88, 102) parece ser poco común.
La controversia principal se refiere a la existencia o no de las alteraciones de la homeostasis del magnesio. En 1989,  motivada por denuncias de la utilización empírica del sulfato de magnesio  para tratar la toxicidad fosfuro, Singh y sus colaboradores  (82, 103) demostraron que las concentraciones séricas de magnesio  se incrementaron, posiblemente por   la liberación del mismo debido a  daño en  miocitos cardíacos y los hepatocitos, y confirmó  las conclusiones de estudios posteriores  (83, 104).
Lamentablemente, otros estudios han encontrado lo contrario, que  en el suero y las concentraciones de eritrocitos se redujeron más que aumentaron. Chugh y col. (105) compararon suero de serie y concentraciones de magnesio eritrocitario en cuatro grupos de
personas. Uno compuesto por pacientes intoxicados con fosfuro el aluminio
y  que habían resultado en choque (no definido) y cardiotoxicidad, mientras que el segundo incluía a los intoxicados pero sin daño o alteraciones en las  funciones cardíacas. Los otros
dos grupos actuaron como controles. . El  único hallazgo significativo en las muestras de ingreso fue que las concentraciones séricas fueron inferiores en  pacientes  con choque cardiotóxico  (promedio de suero y las concentraciones de glóbulos rojos 0,9 y 3,7  mEq / L, respectivamente, en comparación con 1,8 y 5,2 mEq / L en voluntarios).
Dado que, en primer lugar, se encontró hipomagnesemia  en pacientes intoxicados sorprendió, pero no en aquellos con choque no  tóxico y,  en segundo lugar, el 75% de los del grupo de choque tóxico o que había  tenido cambios en el  ECG. Se concluyó que la evidencia apoyaba un  relación causal entre la hipomagnesemia y el choque inducido por fosfina. La hipomagnesemia también se ha encontrado en  un caso reciente de la inhalación de fosfina a partir de fosfuro de aluminio (106).
Es evidente que estos estudios no pueden ser todos correctos y el análisis del método utilizado para generar los resultados puede ser un importante  factor en estas diferencias. Los resultados de Siwach y sus colegas (107,108)  tienen un peso especial, ya que utiliza espectroscopia  de absorción atómica, técnica que es superior al método colorimétrico   publicado en 1977 y utilizado por Singh y su equipo (83) y el método de titán amarillo empleado por Chugh y col. (109) a pesar de que alegaron  que los resultados
obtenidos por el método antiguo se  correlacionaban muy bien con los de la espectroscopia de absorción atómica (110). Si el  estudios de Siwach y col. (11,112) son considerados los más  fiables, no hay más remedio que aceptar que ni la  hipomagnesemia ni la hipermagnesemia son una característica de la intoxicación con fosfuro de aluminio, aunque la confirmación por  otro estudio independiente sería bienvenida.
Manifestaciones poco frecuentes: de la ingestión de fosfuro incluyen infarto  auricular
 (113), efusión pleural (92), ascitis (30), daño muscular esquelético (114), rabdomiolisis (88), una diatesis hemorragica (115), congestión de  la corteza suprarrenal, hemorragia, necrosis (76) y  pancreatitis (116) e insuficiencia renal.  Pericarditis aguda también se ha reportado con poca frecuencia  (117,118), aunque el líquido pericárdico fue detectado por ecocardiografía en un tercio de los pacientes en un estudio (90).  Un infarto subendocárdico complicó la recuperación de un  paciente de 16 años de edad (119) y de una mujer de 26 años de edad que se había  recuperado de la ingestión de  fosfuro  de aluminio sufriendo una  hemorragia intracraneal 5 días después del evento. No se ha encontrado ninguna explicación relacionada con el tóxico (120).



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Manejo de la intoxicación

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Monitor de funciones vitales (Foto: Sertox )


Descontaminación
Hay que evitar el  lavado gástrico después de la ingestión de  fosfuros, ya que podría aumentar la tasa de desintegración del plaguicida y por ende su  toxicidad.
Existen pruebas limitadas de un estudio experimental en ratas respecto a que el carbón activado  puede reducir la toxicidad del fosfuro de zinc (121). Sin embargo,  los vómitos pueden hacer que la administración de carbón sea difícil. Los estudios in vitro sugieren que el aceite vegetal y líquidos como parafina inhiben la liberación de fosfina desde los  fosfuros (122), pero  estos aceites no han sido probadas en la práctica clínica. Sin embargo,
el aceite de coco se dio como un componente de una solución terapéutica
basada en el vaciamiento gástrico precoz y una combinación de bicarbonato de sodio y carbón activado por vía oral (102). Ambos pacientes habían ingerido cantidades de fosfuro de aluminio potencialmente letales (16,8 y 11,76 g, respectivamente) y  sobrevivieron. Antes que esta recomendación sea  difundida hace falta una investigación más extensa. Aunque la administración de bicarbonato de sodio a través de un tubo gástrico para disminuir la acidez gástrica ha sido propuesta en la creencia de que el ácido clorhídrico ayuda a la  conversión de fosfuro a fosfina, no hay datos  experimentales para justificar  su utilización. Por otra parte, sobre la base de un entendimiento de los mecanismos de toxicidad de los fosfuros metálicos, esta estrategia es poco probable que  reduzca  la morbilidad  y la mortalidad. Del mismo modo, el uso de una solución de permanganato de potasio  en la solución de lavado se ha defendido sin  apoyo experimental (102).
En  las víctimas de la inhalación de la fosfina  en atmósfera contaminada las primeras medidas han sido llevadas a cabo por el servicio de emergencia por primera vez en la escena. Debe ser trasladado el paciente a un ambiente con aire fresco y no contaminado con fosfina. Es dudosa la utilidad de suplementar oxígeno.
Tratamiento complementario
Muchos pacientes mueren a causa de intoxicación por fosfuro de metales a pesar de los cuidados intensivos que reciben. Las medidas de apoyo son todo lo que se puede ser
ofrecido y deben ser aplicado en clínicas requeridas por la evolución.  Por el mecanismo de acción sugerido es claro que no existen antídotos para esta intoxicación.
La concentración de glucosa en sangre se debe medir en  todos los casos y si fuese necesario corregir la hipoglucemia. Del mismo modo,  se debe buscar la hipopotasemia y, si está clínicamente indicado, corregirla , ya que las  funciones cardíacas se han resuelto en
algunos pacientes simplemente con  la corrección de las concentraciones de potasio (123). Debe recordarse, sin embargo, que los daños al inicio de la acidosis, fallo renal y de células puede producir  hiperpotasemia potencialmente mortal. La acidosis metabólica se debe  manejar de manera convencional.
Suplementos de magnesio:
La decisión resulta problemática respecto a si se debe dar tratamiento  complementario con magnesio. Si el agotamiento del magnesio no se produce tal supuesto parece ilógico, aunque se han reportado casos en donde la administración de magnesio parecía terminar la fibrilación auricular (124) y  otras alteraciones (125). Por otra parte, el sulfato de magnesio 3 g dada por vía intravenosa durante 30 minutos, no suprimió los muy frecuentes latidos ectópicos ventriculares  y  el bigeminismo aunque han restaurado una normal  concentración de magnesio (126).  Sólo unos pocos estudios han intentado evaluar el valor de  sulfato de magnesio en grandes grupos de pacientes y sus  resultados son contradictorios. Cincuenta pacientes consecutivos seleccionados en
base a una presión arterial sistólica inferior a 70 mm Hg  después de la ingestión fosfuro de aluminio se les dio altas dosis (4 g por vía intravenosa en una dosis de carga, 2 g de 1 h después  y 1 g cada 3 horas hasta la recuperación o la muerte) y los resultados
se compararon  con el mismo número de controles consecutivos de similar  gravedad. . Veintiuno de los que recibieron el suplemento de magnesio  (42%) sobrevivieron, en comparación con 20 (40%)  de los no  tratados. Además, el tratamiento no mejoró significativamente  la supervivencia a cualquier dosis (número de comprimidos) consumida. En este  estudio, por tanto, los suplementos de magnesio no resultaron de  valor (107). Por desgracia, Chugh y col. (127) llegaron a conclusiones contradictorias,  ya que  el 69% de los pacientes tratados sobrevivieron, en comparación con sólo 48% a los que no se les administró magnesio. Se requieren más estudios para aclarar que el beneficio potencial  de los suplementos de magnesio.
La hiperinsulinemia y la hiperventilación con oxigenación: Observaciones preliminares sugieren que una combinación de  hiperinsulinemia y la oxigenación-euglucemica por hiperventilación  es digna de una evaluación más amplia como un  tratamiento para la intoxicación por fosfuro de aluminio (128) en base a que la insulina promueve la producción de energía a partir de  hidratos de carbono en lugar de las grasas y, al hacerlo, restaura  los flujos de calcio y mejora la contractilidad miocárdica. De  cinco pacientes tratados de esta manera, cuatro sobrevivieron a pesar de  haber ingerido todos grandes cantidades que les provocaron insuficiencia circulatoria con acidosis metabólica  y trastornos cardíacos.   Se han sugerido el uso de N-acetilcisteína pero su empleo no parece alterar el curso de la intoxicación y el de oximas, también sin resultados claros. 



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Protección del personal de salud que atiende intoxicados con fosfina

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Máscara personal (Foto: Wikipedia)


Clínica del personal
De particular interés actual es la controversia respecto a si el personal de salud que atiende a los pacientes intoxicados con fosfuros están en riesgo por la  inhalación de los vapores que emanan de aquellos que están recibiendo dicha atención. En un caso, el olor era tal, que al personal del  departamento  de emergencia  se le aconsejó seguir las instrucciones claras para  evacuación dadas por  servicio de bomberos  y restringir las llegadas de otros pacientes al departamento de ambulancias  (18). Un incidente casi idéntico en los Estados Unidos  dio lugar a un incidente grave que determino que se declare el cierre  del departamento de emergencia durante 15 horas, la desviación de  siete pacientes a los hospitales cercanos y la remisión de 13 personas del personal sanitario  y tres agentes de policía a otro hospital para la evaluación  después de la exposición posible (129). Otras respuestas han  sido más moderadas (32).
El contraste con estas respuestas es la aparente  falta de preocupación en los países menos desarrollados para estas situaciones. Christophers y col. (130) han señalado que en la India  el personal del hospital no toma ninguna precaución específica y no perciben  esta situación como una amenaza. Las funciones desarrolladas por los cuidadores  de los pacientes con intoxicación con  fosfuro son invariablemente vagas, refiriéndose únicamente a "síntomas leves", " síntomas no duraderos", ansiedad, náuseas, mareos y dolor de cabeza  sin dar las frecuencias de ocurrencia o duraciones.
Un médico desarrolló un dolor de cabeza inesperado una hora después de atender a una mujer de la que emanaba un fuerte olor  después de beber una solución de fosfato de zinc (131).  
La primera tarea es tratar de determinar si el riesgo es real, ya que un olor, aunque sea desagradable, no  indica necesariamente  toxicidad,  así como también la ausencia del mismo no significa  lo contrario. Dado que la fosfina pura es inodora hasta concentraciones tóxicas (ver  Introducción y usos), el olor que emana  de los pacientes con intoxicación con fosfuros probablemente no sea de  la fosfina  sino  de algún contaminante o contaminantes que contiene la formulación  del plaguicida. Por esta razón, no se puede asumir  que cuanto más fuerte el olor mayor sea la exposición a fosfina pura.  
Patólogos
A diferencia de los clínicos y el personal de salud, la respuesta de los patólogos al contacto con pacientes fallecidos intoxicados ha sido muy discreta. En los estudios de India sobre resultados de informes realizados  en 115  autopsias de  individuos fallecidos por ingestión de fosfuros  (11)), no hubo ninguna mención de las consecuencias adversas a los que pueden estar sometidos o preocupación acerca de esa posibilidad. Sin embargo,  hay referencia de un patólogo que recibió  un chorro de fosfina en una apertura de  
estómago que requirió de primeros auxilios para síntomas sin especificar (157).
En general, por lo tanto, el riesgo, en este caso, parece bajo, pero los datos disponibles son inadecuados para evaluar su magnitud (158). Las recomendaciones generales sobre la gestión de órganos contaminados químicamente (159) aparecen como relevantes en el caso de las víctimas letales de la intoxicación por fosfuros así como con el contacto con los muertos  por otras sustancias tóxicas. La autopsia debe llevarse a cabo en un  área con una ventilación efectiva y como el contenido del estómago probablemente contenga  las concentraciones más altas del gas, los patólogos deben considerar cuidadosamente si es necesario que se abra. En caso afirmativo, el órgano deberá  retirarse intacto y aún más la disección realizarse  en una cámara de humos.



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Resumen


El fosfuro de aluminio por sus  ventajas de ser barato y no dejar residuos tóxicos, ha sido usado durante muchos años como  insecticida y rodenticida altamente efectivo. Los fosfuros se utilizan ampliamente para  proteger el grano  almacenado en silos, almacenes, bodegas de los barcos y en vagones  para su transporte por ferrocarril. El fosfuro interactúa con la humedad del aire que hay entre los granos para  liberar  fosfina (fosfuro de hidrógeno, trihidruro de fósforo, PH3)  que es el plaguicida activo. La intoxicación aguda  con estos compuestos se puede  presentar de  dos  formas:
1) La ingestión directa de las sales,  en el caso de intoxicaciones no intencionales en niños o autointoxicaciones intencionales en adolescentes y adultos,  o,  
2) Indirecta por inhalación  de la fosfina generada durante su uso, en intoxicaciones ocupacionales y/o ambientales.
La intoxicación aguda con fosfuros metálicos, sobre todo con fosfuro de aluminio, es un problema mundial con más frecuencia  encontrado en el subcontinente indio. En Centroamérica a afectado especialmente a Nicaragua y en Argentina, la mayoría de los episodios se deben a un uso inadecuado en el transporte terrestre de granos. Recientemente (junio/julio 2010)  se han  difundido por los medios de comunicación casos de muerte atribuida a fosfina en camioneros transportadores de cereales en la región, uso que está completamente prohibido.
Epidemiología: Existen registros de casos de intoxicación por ingestión de los comprimidos de fosfuro o por inhalación de fosfina en numerosas zonas del planeta. La ingestión de fosfuros  es un problema particular en la India rural,  origen de la mayoría de los datos sobre este tema. También es un problema severo en países de Centroamérica, como Nicaragua,  lo que determinó que recientemente  sus autoridades prohibieran los fosfuros para evitar las autointoxicaciones intencionales. Se analizan los datos de casos atendidos en Sertox entre el año 2000 y 2009.
Mecanismos de toxicidad: Es generalmente aceptado que la toxicidad de los fosfuros metálicos  se debe a la fosfina liberada. Cuando se ingieren los fosfuros, en contacto con los fluidos intestinales, el gas se absorbe a través de  la mucosa digestivo y se distribuye a los tejidos. El mecanismo de acción de la fosfina no es completamente conocido, como sucede con otros gases como el ácido cianhídrico o sulfhídrico. La intoxicación con fosfuros está mediada por fosfina  que ha demostrado rápidamente poder  perturbar la morfología mitocondrial,  inhibir la respiración oxidativa, y causar una grave disminución del potencial de membrana mitocondrial. Este daño en la respiración celular es probable que se deba a un mecanismo distinto que la inhibición de citocromo C oxidasa, ya que  disminuye más  la actividad in vivo  que in vitro.  Esta razón es fundamental para entender que no existen antídotos eficaces ni tratamiento específico para su intoxicación.
Toxicocinética: Hay  pocos datos sobre la toxicocinética del fosfuro de  aluminio y de la fosfina. El breve intervalo  entre la ingestión de fosfuro de aluminio y la aparición de características de toxicidad sistémica indica que la fosfina se debe  absorber  rápida y fácilmente.
Características clínicas: Cualquiera que sea la causa principal de la toxicidad, entre la serie de acontecimientos que los fosfuros inician rápidamente, la más importante es la aparición de insuficiencia circulatoria generando congestión y edema de la mayoría de órganos  incluyendo, de manera crítica, los pulmones. Otras características incluyen la coagulación intravascular diseminada y la insuficiencia renal.  La intoxicación grave, por lo tanto, tiene el potencial para inducir  fallo multiorgánico y si bien  algunas veces se puede observar, sería  probablemente mucho más frecuente si las víctimas no murieron tan  rápidamente  después de la ingestión.  Las muertes por ingestión de fosfuros  han oscilado entre  40-77%  y, en una serie se registró que el  55% ocurrió en  las 12 horas posteriores a la ingestión y el 91% dentro de las 24 horas.  Los primeros síntomas  incluyen náuseas, vómitos, dolor retroesternal, dolor   epigástrico y disnea. La diarrea es menos común. Por lo general, los pacientes están inquietos y agitados mientras permanecen concientes.  A menudo hay un olor a ajo o pescado en descomposición en la respiración. Cuadro de choque e insuficiencia circulatoria periférica son particularmente importantes entre los primeros signos de toxicidad. Se analizan detalladamente las manifestaciones a distintos niveles u órganos.
Manejo de la intoxicación. Descontaminación:
•    Hay que evitar el  lavado gástrico después de la ingestión de  fosfuros, ya que podría aumentar la tasa de desintegración del plaguicida y por ende su  toxicidad.
•    Existen pruebas limitadas respecto a que el carbón activado  podría reducir la toxicidad de fosfuros , sin embargo,  los vómitos pueden hacer que la administración de carbón sea difícil.
Tratamiento complementario: Un elevado porcentaje de  pacientes mueren a causa de la ingestión de fosfuro de aluminio a pesar de los cuidados intensivos que reciben.
Las medidas de apoyo son todo lo que puede ser ofrecido y deberán ser aplicadas en clínicas adecuadas a los requerimientos del cuadro clínico y a la evolución.



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Propuesta final

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(Foto: Sertox )


La  utilización de fosfuros está prohibida  por el Ministerio de Salud de la Nación, para cualquier fin que invoque razones sanitarias (Resolución 774/04, refrendada por la Resolución 456/09). La disposición de la SNSV Nº03/83 prohibe el uso de plaguicidas y fumigantes en el trasnporte terrestre. Existe un fallo del Juzgado Federal de la 5ta. Nominación de Rosario que establece la estricta prohibición de fumigar camiones y acoplados con fosfuro de aluminio o fosfina, ante la presencia de plagas en los cereales transportados. A pesar de todas estas leyes y reglamentos, les resulta muy difícil a los transportitos negarse a que se realiza esta práctica ilegal .EPA (la agencia de protección ambiental estadounidense) ha clasificado a la fosfina como clase Ib (muy tóxica) y en abril de 2010 puso restricciones y controles más estrictos sobre el etiquetado (Ver en inglés).  Estas medidas creemos que no serían de utilidad en nuestro país, ya que sabemos que en Argentina hay una buena tendencia a legislar y poca efectividad en el cumplimiento de lo legislado. Por ello y dado que las actividades de fiscalización y control han sido reconocidas como la mayor debilidad en la gestión de químicos en el país, es que la medida más adecuada a tomar es la prohibición de uso del fosfuro de aluminio, como único modo que impida el uso ilegal del mismo en camiones que trasportan cereales y la muerte de quienes conducen estos vehículos. Esta también fue la única medida que resultó eficaz en Nicaragua para evitar la epidemia de intoxicados con estas sustancias. Al analizar la “Influencia de medidas regulatorias en la morbilidad y mortalidad por Talio y Parathion en Rosario, Argentina” afirmamos: Las prohibiciones parciales sin adecuado poder de policía son de un valor muy limitado en nuestro país. Esta es una buena circunstancia para reiterar nuestra frase.



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Bibliografía

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Biblioteca (Foto: Sertox )


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Aclaración metodológica y agradecimientos


Esta monografía se realizó tomando como referencia principal un trabajo de revisión y sus referencias bibliográficas, a las que se les agregó algunos datos de la experiencia de Sertox sobre esta intoxicación. El trabajo es “Aluminium and zinc phosphide poisoning. Alex t. Proudfoot (National Poisons Information Service (Birmingham Unit), City Hospital, Birmingham, UK). Clinical Toxicology (2009) 47, 89–100.
Agradecimientos: 1) Al Dr. Javier Waksman de la Universidad de Colorado, USA,  por sus aportes bibliográficos;
2) A la Dra Ana Digón por sus correcciones y aportes



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Última actualización: 2010-08-23 (17271 Lecturas)

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